MDCG 2021-6 : FAQ sur les investigations cliniques (mise à jour décembre 2023)

Le guide MDCG 2021-6 propose une série de questions / réponses concernant les investigations cliniques, selon le règlement (UE) 201/745, à destination des promoteurs.

Le guide est résumé ci-dessous, les nouveautés de la révision de décembre 2023 sont notées 🆕.

Généralités sur les investigations cliniques

Quelles sont les différences et améliorations par rapport aux directives ?

Le RDM contient plus de détails

Les États membres, lorsqu’ils autorisent et supervisent la réalisation d’une investigation clinique, devront fonder leurs évaluations et leurs décisions sur les mêmes règles.

Pour certaines investigations cliniques, le promoteur doit encore vérifier et suivre toutes les dispositions nationales spécifiques qui peuvent s’appliquer.

🆕 Existe-t-il une législation autre que le RDM à prendre en compte lors de la réalisation d’études cliniques sur des dispositifs ?

Oui : les dispositions nationales (examen de l’autorisation, système d’indémnisation…) et européennes (ex : règlement (UE) 536/2014 relatif aux essais cliniques)

Qu’est-ce qu’une investigation clinique ?

Voir la définition du MDR.

Quelle est la différence entre la performance, la performance clinique et le bénéfice clinique ?

• Performance: capacité à atteindre l’objectif prévu.
• Performance clinique : capacité du dispositif à atteindre son objectif prévu, conduisant ainsi à un bénéfice clinique.
• Bénéfice clinique : impact positif d’un dispositif sur la santé d’un individu.

🆕Toutes les études cliniques impliquant l’utilisation de dispositifs sont-elles considérées comme des investigations cliniques au sens du RDM ?

Non, ex : les études cliniques ayant recours à des DM déjà CE pour faire autre chose que les évaluer (ex : évaluer un médicament en mesurant les résultats avec des DM)

🆕Toutes les investigations cliniques sur les dispositifs sont-elles couvertes par les exigences du RDM ?

Quasiment, mais si une investigation sort du cadre du règlement il faut voir ça avec l’autorité compétente.

Quelle voie réglementaire un promoteur doit-il suivre pour mener une investigation clinique afin de recueillir des données cliniques?

Voir l’article 62.1 et l’article 70.7.

Qu’est-ce qu’une investigation clinique pilote ?

Une investigation clinique pilote est généralement une investigation clinique de stade précoce, qui comprend les types suivants :

• Première étude clinique sur l’homme
• Étude clinique de faisabilité précoce
• Enquête clinique de faisabilité traditionnelle

En général, les études cliniques pilotes sont conçues pour recruter un nombre limité de sujets afin d’évaluer un dispositif au début de sa phase de développement en ce qui concerne la sécurité et les performances cliniques initiales (par exemple, la fonctionnalité du dispositif).Les données générées par les investigations cliniques de stade pilote sont en général insuffisantes pour permettre le marquage CE du dispositif.

Quelle voie réglementaire un promoteur doit-il suivre pour mener une investigation clinique au stade pilote?

La voie réglementaire choisie dépend du plan de développement clinique et de l’utilisation proposée des données cliniques. En cas général : article 62.

Comment déterminer la voie réglementaire pour l’investigation clinique d’un DM déjà CE ?

• Lorsque le dispositif portant le marquage CE fait l’objet d’une évaluation supplémentaire, en termes de sécurité ou de performances dans le cadre de la destination prévue, il s’agit d’une investigation de SCAC.
• Lorsque l’investigation implique de soumettre des sujets à des procédures supplémentaires à celles effectuées dans les conditions normales d’utilisation du dispositif et que ces procédures supplémentaires sont invasives ou contraignantes, le promoteur en informe le ou les États membres concernés au moins 30 jours avant le début de l’investigation, conformément à l’article 74.1.
• Si le promoteur n’est pas certain que ces procédures supplémentaires sont considérées comme invasives ou contraignantes, il est encouragé à demander l’avis de l’autorité compétente dans le ou les États membres avant le début de l’enquête.
• Si la sécurité et les performances font l’objet d’une étude approfondie et que l’article 74.1 n’est pas applicable, l’article 82 peut s’appliquer. L’enregistrement dans une base de données accessible au public des investigations cliniques relevant de l’article 82 est encouragé.
• Lorsque le dispositif marqué CE est évalué en dehors de sa destination, l’article 74.2 prévoit que les exigences relatives aux investigations cliniques préalables à la mise sur le marché s’appliquent (articles 62 à 81). Si l’investigation clinique n’est pas réalisée à des fins de conformité, l’article 82 s’applique.
• Lorsque le dispositif portant le marquage CE est utilisé dans une étude clinique mais que le dispositif lui-même n’est pas évalué en termes de sécurité ou de performances, cela sort du cadre de la définition de l’investigation clinique, et il est nécessaire de vérifier les dispositions nationales dans l’État membre où l’étude clinique sera menée.

Comment évaluer si l’utilisation prévue dans le cadre de l’investigation clinique est couverte par la finalité prévue ?

Déterminer la destination du dispositif, qui peut être identifiée dans :

• La déclaration de conformité de l’UE ;
• L’étiquetage;
• Le certificat de conformité CE de l’appareil ;
• Le rapport d’évaluation clinique.

Déterminer comment le dispositif sera utilisé dans l’investigation clinique :

• Examiner le plan d’investigation clinique pour déterminer les détails de l’utilisation prévue du dispositif médical (population cible, les indications/contre-indications, l’emplacement anatomique où le dispositif sera utilisé, la durée d’utilisation, les procédures prévues et les utilisateurs prévus).
• Vérifiez si l’utilisateur prévu dans l’investigation clinique utilisera le dispositif comme indiqué dans les instructions d’utilisation.

Qu’est-ce qui est considéré comme contraignant ou invasif ?

• Les procédures supplémentaires contraignantes peuvent inclure une grande variété d’interventions différentes, notamment des procédures susceptibles de causer de la douleur, de l’inconfort, de la peur, des risques ou des complications/effets secondaires, des perturbations de la vie et des activités personnelles, ou d’autres expériences désagréables. Elle est principalement déterminée du point de vue de la personne qui supporte la charge.
• Les procédures supplémentaires qui sont invasives comprennent sans s’y limiter la pénétration à l’intérieur du corps à travers la surface du corps, y compris à travers les muqueuses des orifices corporels, ou la pénétration d’une cavité corporelle par un orifice corporel.

Qui est responsable de la détermination de la voie réglementaire ?

Le promoteur.

Quelles sont les exigences en matière de rapports de sécurité pour les investigations cliniques ?

• Si le dispositif médical étudié est marqué CE et sera utilisé dans le cadre de sa destination, les dispositions relatives à la vigilance prévues à l’article 80, paragraphe 5, et aux articles 87 à 90, ainsi que les actes adoptés en vertu de l’article 91, s’appliquent aux investigations cliniques de SCAC.
• Si le dispositif médical examiné ne porte pas le marquage CE, ou s’il porte le marquage CE mais sera utilisé en dehors de sa destination, les dispositions relatives aux rapports de sécurité énoncées à l’article 80 s’appliquent.

Un fabricant de dispositifs sans finalité médicale figurant à l’annexe XVI doit-il mener des investigations cliniques ?

Des investigations cliniques doivent être réalisées pour ces produits, sauf si le recours à des données cliniques existantes provenant d’un dispositif médical analogue est dûment justifié.

Quelle procédure s’applique aux investigations cliniques des dispositifs sur mesure ou des dispositifs fabriqués en interne ?

Article 62 ou 82.

Des procédures d’évaluation coordonnées conformément à l’article 78 sont-elles disponibles ?

Non.

🆕 Les études cliniques de combinaisons de dispositifs médicaux et de médicaments sont-elles soumises aux exigences du RDM en matière d’investigations cliniques ?

Oui, si le médicament est en action principale

🆕  Quelle voie réglementaire un promoteur doit-il suivre pour mener une investigation clinique afin de recueillir des données cliniques à la fois pour un médicament et pour un dispositif qui sera utilisé pour administrer le médicament, sans qu’il s’agisse d’un produit unique et intégral ?

Essais selon la règlementation médicament ET la réglementation DM.

🆕 Existe-t-il une procédure européenne commune pour les études combinées portant sur des dispositifs et des médicaments ?

Non.

🆕 Selon le RDM, les tests d’utilisabilité sont-ils considérés comme des investigations cliniques ?

Généralement non, mais au cas où : le fabricant doit justifier que son IAU n’est pas une étude clinique.

🆕 Contenu des demandes

🆕Quels documents doit-on soumettre avec une demande d’investigation clinique ?

Voir l’annexe XV.II du RDM et le guide MDCG 2021-8.

🆕 Quels documents doit-on soumettre pour une investigation clinique pour un DM déjà sur le marché ?

Voir l’annexe XV.II du RDM et le guide MDCG 2021-8.

🆕 Quels documents doit-on soumettre pour une investigation clinique à des fins autres qu’en vue de l’évaluation de la conformité ?

Ces exigences sont soumises aux dispositions nationales, l’article 62 s’applique globalement.

🆕 Quel est le contenu attendu de la brochure de l’investigateur ?

Voir l’annexe XV.II et l’annexe B de l’ISO 14155:2020.

Un guide MDCG sera publié sur ce sujet.

🆕 Quel est le contenu attendu du plan d’investigation clinique ?

Voir l’annexe XV.II.3 et l’annexe A de l’ISO 14155:2020.

Un guide MDCG sera publié sur ce sujet.

Modifications des investigations cliniques

Comment définir une modification substantielle ?

Susceptible d’avoir un impact substantiel sur la sécurité, la santé ou les droits du sujet, ou sur la robustesse ou la fiabilité des données cliniques générées par l’investigation.

Quand un promoteur peut-il soumettre une notification de modification substantielle ?

ASAP.

Une modification du DM expérimental doit-elle être considérée comme une modification substantielle de l’investigation clinique et entraîne-t-elle la soumission d’une nouvelle investigation clinique ?

Oui, c’est une modif substantielle, qui peut nécessité une nouvelle investigation.

Selon l’article 75, si un promoteur a l’intention d’introduire des modifications substantielles dans une investigation clinique, il doit en informer l’État membre dans un délai d’une semaine. À partir de quel moment cette semaine commence-t-elle ?

Commence à la date à laquelle les documents pertinents (tels que le plan d’investigation clinique, la brochure de l’investigateur, la fiche d’information du sujet et le formulaire de consentement éclairé) sont publiés dans une version mise à jour.

Le promoteur peut-il commencer à mettre en œuvre la modification substantielle après 38 jours de la date de notification à l’État membre ?

Oui, si le promoteur n’a pas reçu de réponse de l’État membre après 38 jours, la modification substantielle peut être mise en œuvre, à condition qu’un comité d’éthique de cet État membre n’ait pas émis un avis négatif.

Quelles exigences de notification s’appliquent aux modifications non substantielles ?

Les promoteurs tiennent à jour les informations contenues dans Eudamed, conformément à l’article 70, paragraphe 2. Toutefois, en l’absence d’Eudamed, les États membres n’ont pas encore harmonisé leur approche, et il est donc nécessaire de vérifier les exigences nationales.

Calendrier

Quelle date est considérée comme le début de l’investigation clinique ?

En général, on considère qu’il s’agit du premier acte de recrutement de l’investigation clinique dans un État membre.

Quelle date est considérée comme la date de fin d’une investigation clinique ?

Date de dernière visite du dernier sujet.

Le promoteur doit-il notifier la fin de l’investigation clinique lorsque celle-ci est terminée dans un ou plusieurs États membres, ou lorsque l’investigation clinique globale est terminée au niveau mondial ?

Le promoteur notifie à chaque État membre dans lequel une investigation clinique était menée la fin de cette investigation clinique dans cet État membre.

🆕 Quand le promoteur doit-il notifier la fin anticipée d’une investigation clinique ?

En cas de raisons de sécurité : le promoteur doit en informer l’État membre concerné dans les 15 jours, ou dans les 24 heures. Ce délai doit être calculé à partir de la décision du promoteur d’arrêter/de mettre fin à l’investigation clinique.

En cas d’arrêt temporaire pour des raisons de sécurité, cette notification doit être présentée comme une modification substantielle.

En cas de redémarrage après une étude temporairement interrompue, une notification sera adressée à l’autorité compétente.

Quand le promoteur doit-il soumettre le rapport d’investigation clinique avec les résultats ?

Dans l’année qui suit la fin globale de l’investigation clinique.

🆕 Pendant combien de temps la documentation de l’étude doit-elle être conservée ?

Au moins dix ans après la fin de l’investigation clinique et au moins dix ans après la dernière mise sur le marché. Dans le cas des dispositifs implantables, la période est d’au moins 15 ans.

Rapports d’investigation clinique

Quel doit être le contenu du rapport d’investigation clinique ?

Chapitre III, point 7, de l’annexe XV + ISO 14155:2020, annexe D.

Contexte de l’enquête clinique

Présentation du contexte et des raisons de la réalisation de l’investigation clinique.

Mesures des résultats

Description des mesures de résultats sélectionnées et de leur pertinence pour l’évaluation de la sécurité et des performances du dispositif expérimental.

Conduite de l’enquête clinique

• Inclure des informations sur les dates définissant les périodes de recrutement et de suivi des sujets afin de décrire la période pendant laquelle l’investigation clinique a été menée.
• Interventions : Des détails précis sur les interventions prévues pour chaque groupe et sur la manière et le moment où elles ont été effectivement administrées doivent être inclus dans le rapport. Indiquez la dose précise (le cas échéant), la durée du traitement, les interventions de contrôle et le traitement supplémentaire pour chacun des groupes.

Sujets d’investigation clinique

• Les données de base (caractéristiques démographiques et cliniques de base de chaque groupe) doivent être incluses.
• Décrivez également le cheminement des sujets à travers chaque étape (diagramme, le cas échéant).
• Pour chaque groupe, le nombre de sujets assignés au hasard, recevant le traitement prévu, terminant l’investigation clinique et analysés pour le résultat primaire doit être indiqué.
• Indiquez le nombre de sujets de chaque groupe qui ont été inclus dans chaque analyse et indiquez si l’analyse était en “intention de traiter” ou “par protocole”.

Dérogations et modifications

Les écarts par rapport au plan initial d’investigation clinique et la description de toute modification du PIC doivent être décrits et justifiés.

🆕 Existe-t-il un modèle pour le résumé du rapport d’investigation clinique  ?

Oui, voir le guide de la commission.

Modalités de la période transitoire

🆕 Quand EUDAMED deviendra obligatoire pour les études cliniques ?

6 mois après que cela soit fonctionnel.

Comment le promoteur peut-il suivre le règlement sans Eudamed ?

Toutes les informations requises pour demander ou notifier une investigation clinique doivent être soumises aux autorités nationales compétentes,

Qu’adviendra-t-il des investigations cliniques qui ont débuté avant la date d’application du règlement (UE) 2017/745 ?

Les investigations cliniques qui sont actuellement menées conformément à la directive 93/42/CE et à la directive 90/385/CE à la date d’application du RDM, peuvent continuer à être menées.

Néanmoins, les événements indésirables graves et les déficiences du dispositif survenant après la date d’application doivent être notifiés aux EM selon les règles définies à l’article 80.

Comment interpréter l’article 120.11 / Quand doit-on considérer qu’une investigation clinique a commencé à être menée conformément à l’article 10 de la directive 90/385/CEE ou à l’article 15 de la directive 93/42/CEE ?

Vérifiez auprès de l’autorité nationale compétente de l’État membre où l’investigation clinique doit être menée ce qu’elle considère comme une date de début/de commencement.

🆕 Représentant légal du promoteur

Ceci s’applique aux fabricants hors UE.

🆕 Quels sont le rôle et la responsabilité du représentant légal du promoteur ?

Voir l’article 62.2 (il est chargé de veiller au respect des obligations sur le promoteur).

Il est recommandé de contractualiser les relations représsant / promoteur.

🆕 Comment un représentant légal doit-il vérifier la conformité du promoteur ?

Il se débrouille : audits et vérification de la documentation.

🆕 Serait-il suffisant que le représentant légal soit en mesure de fournir des documents du regroupant à la demande des autorités ?

C’est nécessaire mais insuffisant.

Annexe: Liste (non exhaustive) des modifications pouvant être interprétées comme substantielles

Amendements relatifs au protocole ou aux informations sur le sujet

• Modification d’un critère d’évaluation primaire ou secondaire ;
• Utilisation d’un nouveau mode de mesure pour le critère principal ;
• Modification de la conception de l’investigation clinique qui est susceptible d’avoir un impact significatif sur l’analyse statistique ou l’évaluation des bénéfices/risques ;
• Modification de la définition de la fin de l’investigation clinique ;
• Modification de la durée du traitement et/ou du suivi des patients ;
• Changements dans le nombre de visites programmées des sujets ;
• Modification d’un diagnostic ou d’une autre procédure d’évaluation susceptible d’avoir un impact significatif sur la sécurité du sujet ou sur la valeur scientifique des données cliniques recueillies dans le cadre de l’investigation clinique ;
• Changements au sein du comité de surveillance des données qui peuvent affecter, par exemple, l’évaluation de la sécurité, ou l’indépendance et l’impartialité du comité ;
• Modification du nombre de sujets à inclure dans l’investigation clinique, soit en raison d’une adaptation du calcul de la taille de l’échantillon, soit pour maintenir un calcul de la taille de l’échantillon défini précédemment en raison d’une augmentation du taux d’abandon imprévu ;
• Ajout d’une analyse intermédiaire non prévue dans le PIC initial ;
• Suppression d’une analyse intermédiaire ;
• Changement des critères de sécurité pour modifier ou interrompre le traitement ;
• Modification du contenu de la fiche d’information du sujet et des formulaires de consentement éclairé, ou d’autres informations fournies au sujet ;
• Changement des critères d’inclusion ou d’exclusion si ces changements sont susceptibles d’avoir un impact significatif sur la sécurité du sujet ou la valeur scientifique des données cliniques recueillies dans le cadre de l’investigation clinique.

Modifications liées au bénéfice/risque de l’investigation clinique

• Nouvelles données précliniques ou cliniques susceptibles d’avoir un impact sur l’évaluation des bénéfices/risques ;
• Révocation ou la suspension des certificats d’évaluation de la conformité relatifs au dispositif médical faisant l’objet de l’enquête.

Modifications relatives à l’utilisation du dispositif expérimental

• Changement des modalités de traitement (modification de la procédure, des techniques, des instructions d’utilisation) du dispositif médical étudié ;
• Le type et/ou la durée de la formation de l’enquêteur.

Modifications relatives à d’autres informations

• Changement de promoteur ou de représentant légal du promoteur;
• Changement/ajout d’un site d’investigation clinique ;
• Changement de fabricant ;
• Nouvelle police d’assurance ;
• Modification de la rémunération versée aux sujets et/ou aux enquêteurs/site ;
• Changement d’investigateur(s) / ajout d’un nouvel investigateur.

Modifications relatives à la fabrication

• Modification du processus de fabrication, de stérilisation ou de conditionnement.

Source : MDCG